Сврха терапије лековима за Паркинсонову болест је да замени недостатак допамина на нивоу стриатума опонашањем физиолошке стимулације. Познато је да се главни третман састоји у давању леводопе, која има функцију повећања концентрације допамина у мозгу .
Позитивни ефекти леводопе су оријентисани према моторичким симптомима болести, али често је овај лек одговоран за почетак дискинезија које су горе размотрене. Због тога смо склони да одложимо леводопу што је више могуће.
Нажалост, чак и данас, терапијска средства за Паркинсонову болест су симптоматска и не могу довести до ремисије болести.
лекови
Да бисте сазнали више: Лекови за лечење Паркинсонове болести
Најчешће коришћени лекови ће бити описани у наставку:
- Леводопа : (Л-3, 4-дихидроксифенилаланин или Л-допа) је физиолошки прекурсор допамина и због тога је у стању да побољша симптоме Паркинсонове болести. Нажалост, моторички и немоторични споредни ефекти озбиљно ограничавају његов терапеутски потенцијал. Упркос свему, после 40 година клиничке употребе, то је још увек оптималан третман за Паркинсонову болест. Обично се даје орално, а део његове апсорпције се одвија на проксималном нивоу дванаестопалачног црева, одакле, захваљујући активном транспортном систему, допире до крвотока. За дифузију у централни нервни систем, леводопа мора прећи крвно-мождану баријеру. Ово је дозвољено засићеним транспортним системом који зависи од натријума, а који је заједнички другим ароматичним амино киселинама.
Степен интестиналне апсорпције зависи од врсте формулације која се користи (таблете или течне форме), али и од степена желучаног пуњења и пражњења. Постоје ограничавајући фактори који могу негативно утицати на пролазак лека у централном нервном систему, као што су оброци богати протеинима (због конкуренције која се може установити између других аминокиселина присутних у цревима и леводопи). Други ограничавајући фактори могу бити, на пример, физичка активност, јер смањује мезентеријски проток крви, старост појединца (на пример код старијих, леводопа се више апсорбује) и брзина транзита таблета на интестиналном нивоу. Коначно, смањена брзина пражњења желуца и употреба антихолинергичних лекова изазивају одлагање достизања нивоа леводопе у плазми.
Након апсорпције, леводопа брзо нестаје из крвотока и углавном се метаболизира на периферном нивоу допа-декарбоксилазама, које се налазе у јетри, цревима и капиларама. Сада је познато да, за разлику од Л-допа, допамин није у стању да пређе крвно-мождану баријеру због своје хемијске структуре. Стога остаје на периферном нивоу, изазива нежељене ефекте као што су мучнина, повраћање и ортостатска хипотензија. Ово доводи до повећања дозе леводопе како би се постигла терапијска корист.
Да би се превазишао овај проблем, формулисани су периферни инхибитори допа-декарбоксилазе, као што су бесеразид и карбидопа, који се морају примењивати у комбинацији са леводопом како би се побољшала апсорпција и прелазак у централни нервни систем. Ови инхибитори стога омогућавају да се смањи дневна доза коришћених лекова. Пошто само 1-3% примењене леводопе може да достигне централни нервни систем (где се трансформише у допамин), количина која је на располагању за извођење акције на стриатуму је веома мала; Стога су приправци са спорим отпуштањем формулисани да побољшају фармаколошка својства медицинског производа. Ове формулације омогућавају одржавање стриаминалних нивоа допамина што стабилнијим и смањују моторне флуктуације код пацијената који пате од Паркинсонове болести. Главна предност ових препарата са спорим ослобађањем је да повећавају ефекат лека и побољшавају ноћну и јутарњу мобилност. Две главне формулације са спорим ослобађањем су Мадопар®, који се састоји од леводопе и бесеразида у односу 4: 1 и Синемет®, који уместо тога садржи асоцијацију леводопе и карбидопе у вези са 4: 1.
Постоје и препарати који имају брзу апсорпцију попут дисперзивног Мадопара, растворљивог у води. Брзо стиже до места апсорпције и омогућава да се реше такозвани "празни" периоди. Једна од предности које нуди ова врста припреме је чињеница да се може користити код пацијената са проблемима гутања и пружити брзи одговор.
Други типови формулација кроз које се може применити леводопа могу варирати од пацијента до пацијента у зависности од нежељених ефеката које појединци имају. Подсећа се да је недавно патентиран фармацеутски препарат који омогућава трансдермално давање леводопе . Овај препарат би могао да обезбеди континуирану пенетрацију лека кроз кожу, чинећи његову концентрацију стабилном на нивоу циркулације крви и тиме превазилазећи границе због не-континуираног давања леводопе.
Појединац који болује од Паркинсонове болести, након терапије леводопом, проводи почетни период назван " терапеутски медени мјесец ", који траје од 2 до 5 година, гдје терапија готово у потпуности контролира симптоме и појединац игра скоро нормалан живот. У ствари, лек је ефикасан код сваког пацијента са Паркинсоновом болешћу, без обзира на трајање, тежину и старост почетка болести. Након тога, међутим, јавља се фаза у којој долази до смањења ефикасности леводопе, што значи да долази до погоршања симптома болести. Међутим, чак и данас, у поређењу са другим доступним допаминергичким терапијама, допаминска терапија леводопом је, међутим, повезана са већим побољшањем моторичке функције и већим успоравањем напредовања инвалидности. Осим тога, леводопа је један од најбољих лијекова који се толерира, посебно код старијих особа.
Још једна класа лекова који се користе у лечењу Паркинсонове болести је она коју чине допамински агонисти, који директно стимулишу рецепторе допамина који се налазе на нивоу пост-синапсе, без претходног конвертовања у допамин. Ови лекови су представљени хетерогеном групом молекула, подељених према њиховој хемијској структури у две подгрупе, ерголиници и не-ерголиници . Погледајмо их детаљно.
- Бромокриптин, познат по комерцијалном називу ПАРЛОДЕЛ ®: то је алкалоид ерготамина који углавном стимулише Д2 рецепторе, серотонергичку и норадренергичну мождану стаблу. Употреба овог лека јавља се орално, карактерише је брза апсорпција; излучује се у жучи. Једна доза бромокриптина је довољна да се постигне клиничко побољшање код пацијента 30-60 минута након примене. Због тога је ефикасан лек и код ниских и код високих доза, при чему је манифестација нежељених ефеката зависна од дозе. Међу најчешћим споредним ефектима бромокриптина су мучнина, повраћање, ортостатска хипотензија, халуцинације, ментална конфузија, вазоспазам на екстремитетима. У поређењу са монотерапијом, његова примена у комбинацији са леводопом је пожељнија.
- Лисуриде ( ДОПЕРГИН®, ЦУВАЛИТ ®): је алкалоид у води растворљивог ерголинског алкалоида који стимулише Д2 пост-синаптичке рецепторе у стриатуму. Такође делује као парцијални антагонист Д1 и од слабог агониста до пост-синаптичког 5ХТ. Такође је у овом случају обезбеђена орална примена и лек је карактерисан добром апсорпцијом. Ефекат траје 2-4 сата. Лисуриде се користи орално и као монотерапија иу комбинацији са другим лековима и веома је ефикасан у смањењу симптома Паркинсонове болести, укључујући тремор. Лисуриде се такође може користити субкутано или интравенски, чиме се постиже смањење моторичких флуктуација и споредних ефеката.
Док је присуство пресинаптичког допамина неопходно за деловање бромокриптина, деловање лизурида је независно.
- Перголид (НОПАР®): полусинтетски дериват ерголина, структурно сличан бромокриптину, али са дугим дејством (преко 16 сати). Перголид стимулише Д2 и слабо Д1, а то побољшава његову ефикасност, јер има позитивне ефекте на моторне флуктуације. Међутим, временом се чини да перголид губи ефикасност, можда због механизма смањене регулације допаминергичких рецептора.
- Цаберголине (ЦАБАСЕР®, ДОСТИНЕКС®): ерголински агонист Д2 и Д1 рецептора, и слаб агонист 5ХТ рецептора. Полуживот му је од 24 до 65 сати, тако да би предност била одржавање константног и продуженог нивоа лека. Употреба је за оралну примену, у којој постоји добра апсорпција на гастроинтестиналном нивоу. Утврђено је да је посебно корисно када се даје у комбинацији са леводопом, јер заједно ова два лека узрокују смањење "офф" периода и посебно су корисна у узнапредовалим фазама Паркинсонове болести. Такође је примећено да је у монотерапији ефикасан у раним фазама болести, иако након пет година, приближно 64% пацијената захтева употребу каберголина у комбинацији са леводопом.
- Апоморфин : селективни агонист Д1 и Д2 рецептора. Примена је субкутана или интравенска, а мале дозе леводопе су повезане са њом. Има полуживот од 40-50 минута, ефекат се одвија брзо и траје 45-90 минута. Апоморфин се такође користи за клиничке тестове за дијагностиковање паркинсонских синдрома. На почетку терапије могу настати нуспојаве као што су мучнина, повраћање, поспаност и хипотензија, због чега се обично користи у комбинацији са домперидоном, селективним антагонистом периферних Д2 рецептора.
- Ропинирол (РЕКУИП®): моћан селективни агонист Д2 и Д3 рецептора, са полу-животом од око шест сати. Достиже концентрацију у плазми за 90 минута. Орална апсорпција је брза и лек има биорасположивост од 55%, јер је подвргнут метаболизму првог пролаза у јетри. Веома је подношљив и ефикасан је иу раним фазама, где се користи сам или у узнапредовалим фазама Паркинсонове болести, где се користи у комбинацији са леводопом.
- Прамипексол (МИРАПЕКС®): селективни агонист за Д3 рецепторе. Користи се орално и има добру гастроинтестиналну апсорпцију. Овај лек има полуживот од 8-12 сати и биорасположивост од преко 90%. Терапија леводопом и прамипексолом у узнапредовалим стадијима болести доводи до смањења Паркинсонове болести за 27-30%. Иако лек има добру подношљивост, могу се јавити различите нуспојаве као што су поспаност, мучнина, хипотензија и халуцинације.
Такође је показано да неки допамински агонисти имају неуропротективна својства, у пракси се чини да успоравају прогресију неуродегенерације, али без отклањања узрока болести.
У закључку, допамин-агонистички лекови имају умерену ефикасност и успоравају моторичке симптоме. Проблем је одређен чињеницом да изазивају нуспојаве као што су гастроинтестинални, кардиоваскуларни, фиброза, поспаност и, у поређењу са леводопом, већа учесталост психијатријских проблема. Примећено је да је употреба таквих лекова повезана са поремећајима контроле импулса, као што су патолошко коцкање, хиперсексуалност и поремећаји преједања, који се јављају отприлике у 13-17% пацијената који користе ову терапију. Из тог разлога, третман почиње са ниским дозама и затим постепено прелази у веће дозе.
Међу лековима за лечење Паркинсонове болести, такође су пронађени инхибитори моноамин оксидазе . МАО (моноамино-оксидазе) су ензими лоцирани у вањској мембрани митохондрија који имају функцију катализирања оксидативне деаминације егзогених и ендогених амина, укључујући допамин, серотонин и норадреналин. МАО могу постојати у 2 изоформе: МАО-А, лоцираном у адренергичким и серотонинергичким завршетцима живаца и на централном и периферном нивоу, и МАО-Б, који се састоји од изоензима који су израженији у мозгу иу базалним ганглијима. Они имају функцију претварања допамина у неактивну 3, 4-дихидроксифенилоцтену киселину. Према томе, смањење катаболизма допамина од стране МАО може изазвати повећање допаминергичног тона. Посебно, чини се да су селективни инхибитори изоформа МАО-Б бољи за лечење Паркинсонове болести. Осим тога, показало се да инхибиција ових изоензима смањује формирање пероксида који потичу од метаболизма допамина, а тиме и производње слободних радикала и оксидативног стреса на нивоу црне супстанце.
Без улажења у детаље, лекови који се најчешће користе као инхибитори МАО-Б су:
- селегилин, ДЕПРЕНИЛ ®, ЈУМЕКС ®. Показано је да селегилин одлаже прогресију Паркинсонове болести, дозвољавајући да се редукује потребна доза леводопе. Такође је ефикасан против моторичких симптома у раним фазама болести. Међутим, побољшање не траје током времена.
- Расагилин, лек за који се показало да има и неуропротективно дејство, не због инхибиције МАО-Б.
Другу категорију лекова који се користе за Паркинсонову болест дају инхибитори катехол-О-метилтрансфераза (ЦОМТ), свеприсутни ензими у телу који се углавном налазе у цитоплазми иу плазми мембране пост-синаптичких ћелија. ЦОМТ су укључени у централни метаболизам допамина и периферног леводопе, па њихова инхибиција одређује значајно повећање периферног и централног нивоа Л-ДОПА и блок централног катаболизма допамина.
ЦОМТ инхибитори се користе у лечењу пацијената са Паркинсоновом болешћу који показују плутајућу реакцију на леводопу, због њихове способности да одржавају стабилније нивое допамина у плазми. Међу њима су Ентацапоне или ЦОМТАН ® и Толцапоне или ТАСМАР®.
Недостатак допамина, типичан за Паркинсонову болест, изазива холинергичну хиперактивност. Из тог разлога антиколинергични лекови су били први лекови који су се користили у лечењу моторичких дефицита повезаних са болешћу. Деловање ових лекова изгледа да је у корелацији са неравнотежом која се ствара између ацетилхолина и допамина у стриатуму. Међутим, ови лекови имају скромну клиничку ефикасност, углавном усмерену на укоченост и тремор мишића, док показују релативно слаб ефекат према акинезији и на нивоу структуралног оштећења. Међу најчешће коришћеним антихолинергицима издвајамо АРТАНЕ®, АКИНОЕТОН®, ДИСИПАЛ® и КЕМАДРИН®.
Антагонисти глутамата су такође проучавани као потенцијални лекови за лечење Паркинсонове болести. У ствари, губитак допамина који се јавља у болести може такође изазвати глутаматергичну хиперактивност у НМДА и не-НМДА рецепторима лоцираним у базалним ганглијима. Ова хиперактивност утиче на моторички дефицит Паркинсонове болести. Међу овим лековима налазимо амантадин или МАНТАДАН® који делује тако што блокира глутамат НМДА рецепторе и стимулише ослобађање допамина.
Коначно, показано је да у базалним ганглијама рецептори аденозина и они допамина интерагују на супротан начин, тако да блокирањем рецептора аденозина типа А2А, појачава се одговор на допамин. Такође је примећено да су А2А рецептори ко-локализовани са Д2-типом допаминергичких рецептора у стриатно-бледим неуронима. Према томе, антагонисти А2А рецептора (хистрадефилин) су предложени за лечење Паркинсонове болести.
