Нека једињења која припадају различитим индивидуалним групама ће бити укратко описана.
Лекови типа М1 агониста мускаринског рецептора
Као што је описано у претходном чланку, тренутно лекови који се користе за Алцхајмерову болест укључују инхибиторе ацетилхолинестеразе. Недостатак употребе ових лекова је због чињенице да се они заснивају на интегритету нервних структура, које код пацијента са Алцхајмером настављају да се дегенеришу, чинећи, временом, инхибиторима? ™ мање и мање ефикасне ацетилхолинестеразе. Поред тога, још један недостатак ових присутних лекова је недостатак селективности према специфичним рецепторима. Тренутно су бројне научне студије показале да стимулација мускаринских рецептора типа М1, али не и М2, може довести до смањења нивоа β-амилоида. Смањење нивоа β-амилоида значи успоравање прогресије Алцхајмерове болести, која је, као што је претходно описано, такође окарактерисана акумулацијом β-амилоида.
Што се тиче мускаринских М1 рецептора, они су у великој мери локализовани у хипокампусу иу кортексу, две области мозга где се јавља највећи холинергички дефицит, услед прогресивног губитка холинергичких неурона. Такође је познато да су М1 рецептори укључени у краткорочно памћење.
Међу различитим једињењима која се тренутно тестирају, а која делују на мускарински М1 рецептор, интересантно се чини да су АФ102Б и Талсацицлидина . У ствари, дуготрајно лијечење овим лијековима довело је до смањења нивоа β-амилоида у цереброспиналној текућини пацијената са Алцхајмеровом болешћу. То је довело до хипотезе да повећање холинергичке функције може успорити прогресију болести смањењем акумулације β-амилоида.
Још један интересантан али ограничен лек је Ксаномелин, који делује као М1 / М4 агонист. Овај лек доводи до побољшања когнитивних функција и смањења поремећаја у понашању који понекад прате пацијенте са Алцхајмеровом болешћу. Нажалост, Ксаномелина има штетне ефекте на гастроинтестинални ниво и због тога је његова употреба ограничена. Тренутно се, међутим, проучава за лечење психијатријских поремећаја као што је шизофренија.
Лекови за агонисте никотинских рецептора
Губитак холинергичких неурона код пацијената са Алцхајмеровом болешћу указује да би никотински рецептори могли бити корисна терапеутска мета. Недавно су се истраживања фокусирала на агонисте никотинског рецептора типа α7, будући да превладава у регионима мозга који показују холинергичну дегенерацију током Алцхајмерове болести. Поред тога, примећено је да стимулација никотинских рецептора типа а7 штити ћелије од дегенерације изазване β-амилоидом. Од различитих синтетизованих једињења, АБТ-107 је изазвао посебан интерес, показујући когнитивна побољшања код мајмуна, пацова и мишева. Такође је примећено да ово једињење индукује побољшање краткотрајног памћења када се даје у комбинацији са донепезилом, инхибитором ацетилхолинестеразе. АБТ-107 је такође недавно тестиран на људима код здравих контрола, и показало се да се добро подноси, са добром фармакокинетиком и само благим нежељеним ефектима.Још један спој, још увек у експерименталној фази, који изгледа даје обећавајуће одговоре, је ЕВП-6124 . У клиничкој фази, првобитно је тестиран на 48 учесника који су показали благу до умерену Алзхеимерову болест. Ови пацијенти су лечени 30 дана ЕВП-6124, у комбинацији са класичним инхибитором ацетилхолинестеразе. Добијени резултати указују на то да нежељени ефекти нису били озбиљни и да су уочена побољшања у нивоу пажње, вербалној флуидности и извршним функцијама (за извршне функције с '™ значи скуп неопходних процеса). за обављање одређеног задатка, као што је радна меморија, решавање проблема, дизајн и друго).
Анти β-амилоидна антитела
Анти-П-амилоидна моноклонска антитела се користе, кроз пасивну имунизацију, у покушају да се смање нивои β-амилоидног протеина. Међу овим моноклонским антителима, још у експерименталној фази, бапинеузумаб се може наћи, на пример. Фазе 2 (или терапеутско-експлораторне) су спроведене, где се почиње истраживати терапијска активност потенцијалног лека, односно његова способност да произведе жељени лековити ефекат на људски организам. Уочено је да је у једном испитивању бапинеузумаб довео до редукције β-амилоидног протеина. Нажалост, у другим клиничким испитивањима нису уочене разлике у когнитивним способностима између групе која је третирана са потенцијалним леком и плацебо групе. Што се тиче нуспојава које су уочене у оба испитивања, 10% особа које су учествовале у испитивању показало је вазогени церебрални едем, вероватно повезан са највећом дозом лека. Поред тога, након третмана бапинеузумабом, у болесника са Алцхајмеровом болешћу запажено је значајно смањење нивоа тау протеина.
Друго моноклонско антитело које користи β-амилоид као мету је соланезумаб . За разлику од бапинеузумаба, који циља на амилоидне плакове, соланезумаб је у стању да препозна неке варијанте β-амилоидног протеина (β-амилоид 13-28) које соланазумаб не препознаје. Даље, још једна веома важна разлика је способност соланезумаба да се веже за растворни β-амилоид, за који се недавно показало да је штетан чак и пре формирања плакова. Недавне студије показују да соланезумаб смањује акумулацију β-амилоида на нивоу неуритских плакова. У вези са нежељеним ефектима који се појављују као последица примене соланезумаба, до сада су се током експерименталне фазе појавиле слабе језе, мучнина, повраћање, главобоља, бол у леђима и кашаљ.
Инхибитори сецрет-секретазе
.Прво, укратко резимирамо од чега су направљене сенилне плакете. Главна протеинска компонента сенилних плакова је формирана од β-амилоида (као што је описано у претходним поглављима). β-амилоид (Ап) потиче од ензимске деградације АПП (амилоидни прекурсорски протеин), трансмембранског протеина који се експримира свеприсутно у нервним ћелијама. Метаболичка деградација АПП може да следи на два начина: пут дефинисан као амилоидогени са П-секретазом који дели АПП на два фрагмента од којих је један растворни Н-терминални и један Ц-терминални трансмембран који се касније разграђује са и-секретазом са накнадним формирањем β-амилоида. Деградација АПП-а такође може пратити пут који се зове не-амилоидогени, о чему ће касније бити речи.
Међу инхибиторима и-секретазе који се тренутно налазе у клиничким испитивањима, присутни су лекови, лек који може селективно да инхибира цепање протеина Ап прекоритатора (АПП), што доводи до смањења формирања Ап. У студијама које су спроведене на трансгенским животињским моделима који су прекомерно експримирали АПП, орални третман са бегакестатом изазвао је смањење у мозгу, плазми и цереброспиналној течности Аβ нивоа. Не само то, на когнитивном нивоу, уочена је и инверзија дефицита контекстуалне меморије зависна од дозе (тј. Способност памћења извора и околности одређеног догађаја).
