Инхибитори сецрет-секретазе
Као што је горе описано (види претходни чланак), протеолитичка деградација Ап прекурсорског протеина (АПП) је посредована β-секретазом укљученом у први пролаз амилоидогеног пута (касније смо видели интеракцију и-секрета). Према томе, β-секретаза такође представља потенцијални терапеутски циљ. Тренутно, два лека која се користе за лечење дијабетеса типа 2, роглитазон и пиоглитазон, проучавају се за благу до умерену Алзхеимерову болест, иако клиничке студије још нису показале позитивне ефекте. Конкретно, росиглитазон, познатији као Авандиа®, је орални хипогликемијски агенс који стимулише ППАР-γ рецептор (активиран рецептор-пероксисом). Код Алцхајмерове болести, Авандиа је у стању да промовише смањење нивоа Ап42 (један од фрагмената који се формира протеолитичким резом АПП-а који је наведен у поглављу о патогенези Алцхајмерове болести). У малој студији о особама са благом Алцхајмеровом болешћу, пацијенти који су примали Авандију показали су више нивое когнитивних перформанси од плацебо групе након 4 до 6 мјесеци лијечења. Треба напоменути да су дијабетес типа 2, метаболизам инсулина и Алцхајмерова болест повезани на неколико начина. У ствари, епидемиолошке студије су показале да постоји повећан ризик од развоја Алцхајмерове болести код особа са дијабетесом типа 2. Анализирајући нежељене ефекте, клиничка студија спроведена на особама са Алцхајмеровом болешћу показала је да росиглитазон се добро подноси, у ствари учесталост нежељених ефеката у третираним групама није се разликовала од оне уочене у плацебо групама. Међу најзначајнијим споредним ефектима, који су повезани са употребом росиглитазона, забележен је едем. Међутим, Росиглитазон је лек који се испитује због његових нуспојава на кардиоваскуларни систем. Из тог разлога, након прегледа ЕМА (Европске агенције за лекове), АИФА (Италијанска агенција за лекове) је забранила продају свих специјалитета који садрже росиглитазон у Италији. У Сједињеним Државама, међутим, она остаје на тржишту, али подложна је значајним ограничењима. Други агонист ППАР-γ, пиоглитазон, познатији по свом трговачком имену Ацтос®, тестира се као потенцијални лек код Алцхајмерове болести. У поређењу са росиглитазоном, пиоглитазон има мање нежељених ефеката на кардиоваскуларни систем. Међутим, чини се да је овај лек повезан са раком мокраћне бешике и због тога је повучен у неким земљама, укључујући Француску, док је у другим земљама његова употреба подложна ограничењима прописивања и употребе.
Стимулаторе алфа-секретазе
Прије описивања неких лијекова који дјелују као стимулатор α-секретаза, вриједи споменути да је алфа-секретаза дио алтернативног метаболичког пута АПП (амилоидни прекурсорски протеин), који се назива не-амилоидогени пут. На овај начин, АПП се деградира помоћу алфа-секретазе која затим доводи до формирања растворљивог Н-терминалног фрагмента и трансмембранског Ц-терминалног фрагмента. Након тога, последњи се разграђује помоћу γ-секретазе у два додатна нетоксична фрагмента.
Показано је да су два протеина, АДАМ 10 и АДАМ 17, који припадају металопротеинази и породици дезинтегрина, одговорни за активност а-секретазе. Према томе, стимулација а-секретазе и последична промоција не-амилоидогеног пута АПП, представља даљу потенцијалну терапеутску стратегију засновану, тренутно, на употреби претходно описаних агониста мускаринских рецептора типа М1. Показало се да је етазолат лек способан да стимулише а-секретазу. Делује као модулатор рецептора γ-аминобутирне киселине (ГАБА).
Познато је да са напредовањем Алцхајмерове болести, протеолитички рез који се јавља алфа секретазом на нивоу амилоидног прекурсорског протеина (АПП), је значајно смањен, са последичним повећањем когнитивних оштећења. Ово цепање АПП јавља се унутар сегмента Ап, чиме се спречава формирање амилоидогених фрагмената, и уместо тога доводи до формирања сАППа, растворљивог фрагмента који је неуротрофан и про-когнитиван. У неким студијама примећено је да ниске концентрације етазолата стимулишу формирање сАППа у неуронима животињских модела, показујући да је етазолат и неуропротективни лек.
Антиинфламаторни агенси
НСАИД (Нестероидни антиинфламаторни лекови). Примећено је да НСАИД имају потенцијалну инхибиторну активност према производњи токсичних Ап фрагмената, али такође могу да се супротставе инфламаторним процесима својственим Алцхајмеровој болести, као што је активација комплемента, експресија хемокина, продукција цитокина и азотног оксида. Према томе, НСАИД могу такође да врше заштитну активност према Алцхајмеровој болести, како смањењем производње Ап42 (токсичног) фрагмента, тако и инхибицијом проинфламаторних механизама, који такође укључују активацију астроцита и микроглија. У неким опсервационим студијама уочено је да појединци који узимају НСАИЛ показују мањи ризик од Алцхајмерове болести, иако се то односи на трајање терапије, и узимајући у обзир у којој фази живота су узети. Међу НСАИД који су анализирани у примарној превенцији Алцхајмерове болести, постоје напроксен и целекоксиб . Међутим, ова два лека нису довела до когнитивних побољшања код старијих пацијената. Осим тога, показало се да је употреба целекоксиба повећала кардиоваскуларни ризик, па је његова употреба прекинута у раним фазама. Ибупрофен је такође тестиран на превенцију Алцхајмерове болести, али његова употреба није показала значајно побољшање когнитивних перформанси.
Једињења која делују на тау протеин
Тау протеин је одговоран за формирање неурофибриларних запетљаја, који су патогномске особине, заједно са акумулацијом β-амилоидних плакова, Алцхајмерове болести. У нормалним условима, тау је део неуронског цитоскелета. Ненормална и прекомерна фосфорилација овог протеина погодује његовој агрегацији у упареним прстеновима двоструке спирале, који се акумулирају на интрацелуларном нивоу, стварајући неурофибриларне замршене. Потоњи промовишу цитоскелетну дегенерацију и смрт неурона. Тренутно потенцијална једињења која делују против акумулације хиперфосфорилованог тау протеина укључују инхибиторе киназе који подстичу фосфорилацију. Ове киназе укључују ГСК-3 (гликоген-синтеза киназа-3) и ЦДК-5 (циклин-зависна киназа-5). Међутим, до данас, неколико супстанци које припадају овој класи једињења су тестиране на људима. Међу молекулима који су способни да инхибирају ГСК-3, постоји, на пример, литијум хидрохлорид, који се користи за неке менталне поремећаје. Што се тиче Алцхајмерове болести, примећено је да хронична примена литијума индукује смањење хиперфосфорилације тау протеина и такође доводи до побољшања когнитивних перформанси.
Валпроична киселина, други лек, такође је била у стању да инхибира ГСК-3. Генерално, валпроична киселина се користи у лечењу епилепсије, али је недавно група енглеских научника поставила хипотезу да је ово једињење способно да преокрене почетне фазе Алцхајмерове болести. Након низа експеримената изведених на животињским моделима, који су показали како примјена валпроичне киселине побољшава памћење и доводи до смањења формирања плака, научна заједница је такође почела да експериментише на појединцима који пате од Алцхајмерове болести.
Чини се да је још једно интересантно једињење метиленско плаво, једињење које је добро познато у лабораторијској пракси, јер се обично користи као боја ћелија и ткива. У медицинској пракси, међутим, његова употреба се односи на афту и циститис, док се у кухињи користи као боја. Примећено је да је орална примена метилен плавог, позната под трговачким називом Рембер®, успорила погоршање памћења код особа са Алцхајмеровом болешћу.
Изгледа да метиленско плаво има анти-тау особине, спречавајући стварање неурофибриларних чворова који се дају абнормалном фосфорилацијом тау протеина, и када се дају појединцима који пате од Алзхеимерове болести индукује стабилизацију неуронске дегенерације.
