општост
Лечење хроничне мијелоидне леукемије (ЦМЛ) укључује неколико терапијских опција, које могу да задрже болест под контролом током дужег временског периода. Извршавање рутинских анализа на крви и коштаној сржи, као и честа процена хематолога или специјалисте онколога, омогућавају праћење напредовања неоплазме.
Из резултата медицинских истраживања (крвна слика, цитогенетски и молекуларни тестови) могуће је разумети:
- Степен ефикасности лечења током времена и еволуција терапијског одговора;
- Ако болест више не реагује на лекове (отпорност на терапију).
Праћење и одговор на терапију
Исправно праћење тијека патологије је од суштинског значаја за провјеру дјелотворности терапије и, сходно томе, за брзо интервенисање у случају неуспјеха лијечења.
Цитогенетичка анализа и молекуларна биолошка истраживања користе се, поред дијагностичких циљева, и за процјену степена одговора на терапијски протокол и за истицање могуће перзистенције болести након третмана ( проучавање минималне резидуалне болести ):
- Потпуни хематолошки одговор : када терапија почне да производи ефекат, број леукемијских ћелија се смањује. Хематолошки тестови више не могу да открију аберантне клонове, али то је могуће са цитогенетичком анализом.
- Потпуни цитогенетски одговор : добија се када присуство Пхиладелпхиа хромозома (Пх) више није детектовано конвенционалном цитогенетском анализом (стандардни приступ за праћење одговора на третман) или ин ситу флуоресцентном хибридизацијом (ФИСХ), техником која процењује проценат Пх + ћелије коштане сржи. Цитогенетска анализа, изведена на аспирационом узорку коштане сржи, такође је једини начин да се утврди присуство било каквих хромозомских промена, које су додатак Пхиладелпхиа хромозому, са прогностичком улогом.
- Потпуна молекуларна реакција : постиже се када молекуларна анализа није у стању да детектује експресију БЦР / АБЛ хибридног гена. Терапија се показала ефикасном и молекуларни сигнали који промовишу производњу бцр-абл протеина су толико ниски да се не могу детектовати чак ни са веома осетљивим молекуларним тестовима. Повећани нивои транскрипције, који се прате, могу указати на губитак одговора на третман.
Постизање ових резултата је веома важан резултат: многе студије показују да пацијенти, са потпуним цитогенетичким и молекуларним одговором, имају веома високу вероватноћу да преживе дуже време, без напредовања у убрзану и / или бласту фазу.
Многи фактори могу утицати на ефикасност терапије и из тог разлога, у почетним фазама, препоручљиво је наставити са тестовима након 3, 6, 12 и 18 месеци.
Информације које су до сада добијене из клиничких студија, које дефинишу оптимални одговор и неуспех у различитим временима терапије, довеле су до формулисања шеме праћења, која се мора пратити за исправно лечење пацијента (индикације предложене од стране Европске леукемијске мреже ):
| Време које је протекло од почетка третмана | Основни кораци оптималног одговора на терапију | Треба спровести истраге |
| 3 месеца | Потпуни хематолошки одговор : нормализује се број белих крвних зрнаца и тромбоцита, не откривају бласти и слезина је нормалне величине. | ПГС |
| Мањи цитогенетски одговор :% Филаделфије + ћелија које носе хромозоме пада на 65%. | Конвенционална цитогенетичка анализа и ФИСХ | |
| 6 месеци | Повећан цитогенетски одговор :% филаделфијских + хромозомских ћелија је мање од 35%. | Конвенционална цитогенетичка анализа и ФИСХ |
| 12 месеци | Потпуни цитогенетски одговор : у крви или коштаној сржи нису откривене Пхиладелпхиа + ћелије. | Конвенционална цитогенетичка анализа и ФИСХ |
| 18 месеци | Комплетан молекуларни одговор : ПЦР истраживања су веома ниски нивои БЦР / АБЛ гена. | Квантитативна молекуларна анализа на периферној крви (ПЦР) |
Хематолог (или онколог) ће бити у стању да утврди неке циљеве и провери ефикасност терапије у специфичном клиничком случају, јер пацијенти различито реагују на терапију и не могу сви да постигну оптималне терапијске циљеве у очекиваном временском периоду. .
Терапијске опције
Главни циљ третмана за ЦМЛ је постизање потпуне молекуларне ремисије : болест се контролише третманом (чак и ако не нестаје потпуно) и број патолошких клонова који су произведени је довољно ограничен да не изазива никакве симптоме. Иако за већину људи није могуће потпуно елиминисати леукемијске ћелије, третман може помоћи у дугорочној ремисији болести.
Терапеутски циљеви могу да укључују:
- Ограничити манифестацију симптома хроничне мијелоидне леукемије;
- Враћање нормалних параметара броја крвних ћелија;
- Смањити број позитивних леукемијских ћелија за Пхиладелпхиа хромозом (Пх +) и молекуларне сигнале (БЦР / АБЛ транскрипти);
- Циљ је нестанак Пхиладелпхиа + хромозома (потпуни цитогенетски одговор).
Конвенционални антибластични лекови
Неки антибластични лекови, као што су бусулфан (алкилирајући агенс) и хидроксиуреа (специфични инхибитор синтезе ДНК), су коришћени, посебно у прошлости, да би се постигла циторедукција и контрола болести у хроничној фази. Конвенционално лечење је довело до побољшања квалитета живота, али није било у стању да значајно промени природну историју болести, нити да спречи њено напредовање у убрзану фазу.
Рекомбинантни интерферон-алфа
Од раних 1980-их, увођење у клиничку праксу интерферона омогућило нам је да, поред смањења и нормализације гранулоцитне квоте, посматрамо и достизање негативизације цитогенетичких и молекуларних тестова, изазивајући веће трајање хроничне фазе, уз последично смањење еволуције у убрзаној и / или бластној фази. Интерферон-алфа је смањио улогу конвенционалне ЦМЛ терапије: овај лек је у стању да изазове потпуни цитогенетски одговор у 20-30% пацијената, специфично ометајући транслацију пролиферативних сигнала у Пх + ћелијама и инхибирајући умножавање туморских прогениторских ћелија. Интерферон-алфа такође делује са индиректним механизмом на преживљавање леукемијских ћелија, смањујући њихову ћелијску адхезију и појачавајући активност ћелија имуног система.
Ограничење употребе овог лека даје његова не-занемарљива токсичност. Нежељени ефекти интерферона укључују умор, температуру и губитак тежине. Да би се побољшали постигнути резултати, интерферон је повезан са другим цитотоксичним агенсима. Показало се да само асоцијација интерферона са цитосин арабинозидом ( АРА-Ц ) нуди боље резултате од самог интерферона, али без очигледне предности преживљавања.
Алогенична трансплантација коштане сржи
Трансплантација матичних ћелија од здравог донора компатибилног са примаоцем (алогена трансплантација) је годинама представљала најчешћу терапеутску индикацију и још увијек је једини третман који може дефинитивно искоријенити неоплазму.
Ова процедура, ако се изводи у хроничној фази, може омогућити петогодишње преживљавање без болести у око 50% случајева.
Алогенична трансплантација коштане сржи укључује прву фазу уништења свих (или скоро свих) Пх + ћелија путем терапије за кондиционирање (хемотерапија у комбинацији са зрачењем укупног тела), након чега слиједи реконституција хематопоетске сржи помоћу инфузионих матичних ћелија донора. . Осим тога, лимфоцити донорске сржи доприносе контроли и / или елиминацији било које Пх + ћелије са имуном-посредованим ефектом званим " реакција графт против леукемије " ( графт версус леукемиа ). Одговор на терапију може се пратити проценом нестанка или не молекуларних промена типичних за хроничну мијелоидну леукемију. Трансплантација алогене сржи представља терапеутски третман који је у стању да "излијечи" ЦМЛ, али нажалост укључује удио кварова због фаталне и / или рекурентне токсичности. Ова процедура је, у ствари, веома захтјевна и на њу може утјецати старост пацијента и раност трансплантације (мјесеци или година након дијагнозе хроничне фазе): због потенцијалне опасности, то је практично само код пацијената млађих од 55 година године, без даљих попратних патологија. Због тога је алогена трансплантација права терапијска могућност само за мањину пацијената са ЦМЛ (узимајући у обзир и потешкоће у проналажењу компатибилног донора матичних ћелија).
Недавно је аутотрансплантација предложена код особа са хроничном мијелоидном леукемијом која није прихватљива за алографт (старост, недостатак донора, отпад, итд.). Пацијентова коштана срж, реинфузија након адекватне намерно цитоцидне терапије за Пх + ћелије (са антибластичним + интерфероном), реконституисала би се са превладавајућим поновним ширењем Пх-ћелија.
Иматиниб месилат (Гливец ®)
Историја лечења хроничне мијелоидне леукемије је револуционисана увођењем првог инхибитора тирозин киназе (иматиниб мезилат), који је увелико допринио побољшању квалитета живота пацијената.
Иматиниб је специфични инхибитор БЦР / АБЛ, дизајниран након разумевања молекуларне биологије болести и користи се у лечењу хроничне Пх + леукемије.
Лек је у стању да индукује потпуну молекуларну цитогенетску ремисију у 80-90% пацијената и да је активан у мијелоидним неоплазмама са еозинофилијом и укључивањем ПДГРФ-а (фактор раста изведен из тромбоцита, серумски митоген укључен у многа болесна стања, промовише хемотаксију и пролиферативни капацитет).
Иматиниб селективно блокира активност тирозин киназе БЦР / АБЛ помоћу АТП инхибиторног механизма: лек везује високоменергетски молекул (АТП) доступан у специфичном домену БЦР / АБЛ киназе, спречавајући фосфорилацију других супстрата и блокирајући каскада реакција које би биле одговорне за процес генерисања Пх + леукемијских клонова. Доза овог молекула (иматиниб метисилате) варира од 400 мг / дан до 800 мг / дан у односу на фазу болести и на одговор. Тренутно је то лек првог избора за лечење ЦМЛ-а због његове изузетне ефикасности. Нежељени ефекти, реверзибилни са суспензијом и / или редукцијом дозе, могу бити различити (повећане трансаминазе, мучнина, осип на кожи, задржавање течности итд.).
Током времена примећени су случајеви резистенције на лекове (на пример, пацијенти са узнапредовалом болешћу) и идентификовани су биолошки-клинички критеријуми за дефинисање типа одговора на лечење. Чини се да су механизми одговорни за ову отпорност вишеструки (мутације у домену киназе, амплификација / прекомерна експресија БЦР / АБЛ, клонска еволуција ...). У овим случајевима наставак терапије иматинибом више није одговарајући.
За пацијенте у овим условима могуће су следеће опције:
- Аллогенеиц трансплантатион;
- Конвенционална терапија (хидроксиуреа, бусулфан, итд.);
- интерферон;
- Експериментална терапија (са инхибиторима тирозин киназе друге генерације).
Инхибитори тирозин киназе друге генерације
Неуспех терапије иматинибом је повезан са прогресијом хроничне мијелоидне леукемије у убрзаној и / или бластој фази и резултира посебно негативном прогнозом. Последњих година, фармаколошка истраживања омогућила су у клиничкој пракси употребу инхибитора тирозин киназе друге генерације, активних код пацијената који су развили отпорност на иматиниб : Дасатиниб (Сприцел ®) и Нилотиниб (Тасигна ®) се користе код пацијената са ЦМЛ-ом у хроничној фази и / или у прогресији рефракторној до Гливец® и способни су да поново индукују потпуне и перзистентне хематолошке, цитогенетичке и молекуларне одговоре. Међутим, бројне студије су показале да Пх + клон - због своје генетске нестабилности - може развити мутације у домену БЦР / АБЛ киназе и доказати отпорност на различите инхибиторне лијекове. Други молекули у експерименталној фази ( инхибитори 3. генерације ) су усмерени на специфичне мете хроничне мијелоидне леукемије; посебно, они су у стању да сензибилизирају Пх + леукемијске ћелије које имају специфичне мутације (примјер: Мк-0457 за резистентни ЦМЛ и са Т315И мутацијом, која директно утјече на мјесто везивања с Иматинибом).
