општост
Метакроматска леукодистрофија је ретка неуродегенеративна болест која се јавља углавном у детињству.
То је патологија узрокована генетском мутацијом коју родитељи (здрави носиоци) преносе на аутосомно рецесивни начин дјеци. Озбиљност клиничке слике обично се односи на старост у којој се болест јавља. Генерално, што се болест брже појави, то је стање озбиљније. Нажалост, у многим случајевима, болест почиње тек у детињству и наде за преживљавање су прилично ниске, јер не постоје дефинитивни лекови који могу у потпуности супротставити метакроматичној леукодистрофији. Срећом, истраживање напредује у овом правцу и генска терапија на коју се снаге више фокусирају може бити вриједан алат за осигуравање преживљавања пацијената.
Шта је то?
Шта је метакроматична леукодистрофија?
Метакроматична леукодистрофија је прогресивна неуродегенеративна болест, која чини део велике групе лизосомалних болести . Патологију карактерише акумулација сулфатида (или сулфатида) у различитим ткивима организма, а посебно на нивоу мијелинске овојнице која покрива аксоне нервних ћелија (тј. У нервном систему).
Метакроматична леукодистрофија је аутосомно рецесивно обољење ; то значи да родитељи (здрави носиоци који нису погођени болешћу) имају 25% шансе да преносе болест својој дјеци, 25% шансе да имају здраву дјецу и 50% шансе да имају здраву дјецу носиоца.
Продубљивање: Лизосомалне и Сулфатидне болести
- Лизосомалне болести - или, тачније, лизосомске болести складиштења - су патологије које карактерише промена било које функције коју обављају лизосоми, посебно ћелијске органеле одговорне за деградацију и рециклирање супстанци које производе ћелијски метаболизам. Група лизосомалних болести обухвата око 50 различитих типова болести.
- Сулфатиди су сумпорни естери галактоцереброзида (одређени типови гликолипида) који се углавном налазе у мијелинској овојници коју производе олигодендроцити у централном нервном систему и Сцхваннове ћелије у периферном нервном систему. Поред тога што су део састава мијелинског омотача, сулфатиди врше бројне друге функције и укључени су у механизме неуралне пластичности, у меморију и интеракције ћелија глија-аксона. Промене у метаболизму сулфатида су повезане са разним болестима, међу којима је и метакроматична леукодистрофија.
Различити облици метакроматске леукодистрофије
У зависности од тежине болести и старости у којој се појављује, могуће је разликовати четири различита облика метахроматске леукодистрофије:
- Касна инфантилна форма јавља се између 6 месеци и 2 године;
- Рани облик малољетника јавља се у доби од 4 до 6 година;
- Касни облик малољетника, почетак је између 6 и 12 година;
- Образац за одрасле, јавља се након 12 година.
Јувенилни и инфантилни облици представљају најозбиљнији тип метахроматске леукодистрофије са трагичним импликацијама. Нажалост, облик касних дојенчади је најчешћи.
uzroci
Који су узроци метакроматске леукодистрофије?
Узроци метахроматске леукодистрофије леже у генетској мутацији лоцираној на хромозому 22 на нивоу гена који кодира лизосомални ензим арилсулфатаза А ( АРСА ген ), који је укључен у метаболизам и деградацију сулфатида. Да будемо поштени, не постоји јединствена генетска мутација способна да покрене метакроматску леукодистрофију, али су идентификоване бројне мутације АРСА гена које могу довести до болести.
Због горе поменутих генетских мутација, пацијенти имају мање или више изражен недостатак арилсулфатазе А који доводи до акумулације сулфатида у организму; акумулација која је локализована пре свега у мијелинској овојници која се налази на нервним ћелијама, али и на нивоу бубрега и жучне кесе.
Због акумулације сулфатида у централном и периферном нервном систему, сведоци смо демијелинизације нервних ћелија и губитка моторичких и когнитивних функција пацијената.
Да ли сте знали да ...
У неким ретким случајевима метакроматске леукодистрофије, одговорна генетска мутација није била локализована на АРСА гену, већ на другом гену који кодира за основни активатор метаболизма сулфатида. У овим случајевима говоримо о метахроматској леукодистрофији због недостатка активатора . Према томе, код пацијената који су доживели ову мутацију, активност арилсулфатазе А је нормална, али сулфатиди се не деградирају - стога се акумулирају - због недостатка поменутог активатора.
simptomi
Симптоми и клиничке манифестације метакроматске леукодистрофије
Симптоми и клиничке манифестације метакроматичне леукодистрофије могу бити мање или више озбиљни у зависности од облика (касни дојенчад, рано малољетник, касни јувенилни, одрасли) који утиче на пацијента.
У сваком случају, у свим облицима, пацијенти наводе постепено погоршање моторичких и неурокогнитивних функција стечених до тренутка када се болест манифестује. Нажалост, дијагноза није увек правовремена јер се симптоми могу манифестовати на суптилан начин, развијајући се споро. Као што је поновљено неколико пута, касно-инфантилни и малољетнички облици су најозбиљнији, како у погледу симптоматологије, тако иу односу на ток и исход - нажалост злокобан - болести.
У наставку су наведени главни симптоми, манифестације и клинички знаци који карактеришу сваки облик метахроматске леукодистрофије.
Касна инфантилна форма
Овај облик метахроматске леукодистрофије је најраспрострањенији и вероватно најтежи. Карактерише га изражена сулфатидурија (присуство сулфатида у урину) и значајно смањење нервне проводљивости ; активност арилсулфатазе А је изузетно смањена или чак одсутна . Овај облик метахроматске леукодистрофије се генерално манифестује током периода током којег дете почиње да хода (између шест месеци и две године) са симптомима као што су потешкоће у ходању, хипотонија и атрофија оптичког влакна . Болест се наставља моторичком регресијом праћеном губитком когнитивних функција . Пацијенти који пате од касно-инфантилног облика, стога, прогресивно губе способност да ходају и разговарају, иако још увијек могу комуницирати путем покрета очију, плача или смијеха. Међутим, како болест напредује, свједоци смо губитка било какве способности за комуникацију и кретање: дјеца се боре да покрену очи и имају потешкоћа при гутању и отежаном дисању. Нажалост, неколико година након појаве првих симптома, пацијент умире.
Омладински облици
Постоје два јувенилна облика метакроматске леукодистрофије: рани и касни облици који се јављају, између четири и шест година и између шест и дванаест година. Такође у овом случају постоји сулфатидурија и смањење активности ензима арилсулфатазе А, који се, међутим, чини мање израженим него у касном инфантилном облику.
Малолетни облици се манифестују хапшењем психичког развоја који прати моторичку регресију, често праћену симптомима као што су атаксија и конвулзије .
Малолетници формирају напредак спорије од касног инфантилног облика, али то су ипак веома озбиљни услови са трагичним импликацијама. С тим у вези, процењује се да ће већина пацијената са јувенилним облицима метакроматске леукодистрофије умрети пре 20. године.
Образац за одрасле
Метахроматска леукодистрофија у одраслој доби обично се јавља након 12 година, понекад и након 15-16 година. Почетак је суптилан, толико да се врло често дијагноза поставља само у одраслој доби. Прогресија је спорија од инфантилних и јувенилних облика, али и даље карактерише постепени губитак моторичких и неурокогнитивних способности .
Чак и облик за одрасле карактерише сулфатидурија, иако се чини да је знатно мање изражена од оне присутне у инфантилној форми. Што се тиче активности арилсулфатазе А у одраслом облику, обично постоји активност резидуалног ензима .
дијагноза
Како можете дијагностиковати метакроматичну леукодистрофију?
Дијагноза метакроматске леукодистрофије се поставља на основу симптома који се јављају код детета и на основу инструменталних и лабораторијских тестова, као што су:
- Дозирање ензимске активности арилсулфатазе А;
- Дозирање сулфатида који се не метаболише у урину;
- Генетички тестови за детекцију мутација у АРСА гену;
- Мерење брзине проводљивости нерва (у ствари, код пацијената са метакроматском леукодистрофијом, брзина проводљивости нерва је смањена);
- Томографија и магнетна резонанца, захваљујући којима је могуће нагласити присуство аномалија у белој материји мозга типичним за леукодистрофије.
Пренатална дијагноза метакроматске леукодистрофије
Пренатална дијагностика болести може се направити у случајевима када се сматра да је трудноћа изложена ризику, као што се дешава, на примјер, у породичној анамнези метакроматске леукодистрофије. Пренатална дијагноза болести може се направити амниоцентезом или вилоцентезом .
Идентификација здравих носилаца метакроматске леукодистрофије
Тестирање за одређивање ензимске активности арилсулфатазе А није корисно само за дијагностиковање болести код пацијената, већ може бити корисно и за идентификацију здравих носача у породицама у ризику. Из истог разлога, могуће је извршити и специфичне генетске тестове.
Разумијевање да ли је појединац здрав носач или не, веома је важно, јер је на овај начин могуће знати да ли ризикујете да пренесете генетску мутацију својој дјеци.
Могући лек
Да ли постоји лек за метакроматску леукодистрофију?
Нажалост, у овом тренутку не постоји дефинитивни лек за метакроматску леукодистрофију и терапије које се тренутно пружају пацијентима су углавном подржавајуће и симптоматске .
У неким одабраним случајевима, код пацијената са касним дјетињством или малољетничким облицима, могуће је размотрити могућност извођења трансплантације матичних ћелија коштане сржи или пупчане врпце, како би се покушало повратити неурокогнитивну функционалност. Међутим, осим што је веома сложена процедура, ефикасност трансплантације коштане сржи у метахроматској леукодистрофији није загарантована.
Будуће наде за метакроматичну леукодистрофију: Гене терапија
За лечење метакроматске леукодистрофије, тренутно се проучава примена генске терапије . Овај одређени тип терапије има за циљ да лечи генетске болести као што је метакроматична леукодистрофија убацивањем "тачног" и немутираног генетског материјала у пацијентове ћелије.
У том смислу, занимљив приступ заснован на генској терапији који је дао охрабрујуће резултате спроведен је у Италији, почевши од 2010. године, на Сан Раффаеле-Телетон институту у Милану. Терапеутски протокол који је овде развијен обезбеђује прикупљање матичних ћелија из коштане сржи пацијента, корекцију генетског материјала у лабораторији увођењем вектора који садржи немутирани ген (дефинисан као " терапеутски ген ") и поновно увођење ћелије у пацијенту. Ова студија је обухватила неколико пацијената, како у пред-симптоматској фази, тако иу почетним фазама болести (манифестација првих симптома). Лечење пацијената у пред-симптоматској фази било је могуће јер је болест рано дијагностикована јер је била присутна код старијих браће и сестара истих пацијената.
Добијени резултати су били веома охрабрујући у односу на осам пацијената у пред-симптоматској фази који су имали значајне користи од третмана са генском терапијом (превенција појаве болести или заустављање њеног прогресије). Што се тиче пацијената који су већ имали прве симптоме метахроматске леукодистрофије, добијени резултати су били варијабилнији и стога је потребно детаљније истраживање да би се утврдило да ли генска терапија може бити ефикасна чак и након почетка болести.
Међутим, тренутно се чини да је генска терапија једини терапијски приступ који може да пружи конкретну наду пацијентима са метакроматском леукодистрофијом.
