Биологицал Роле
Као што термин сугерише, ендотелини су породица пептида које луче ендотелне ћелије. Њихово деловање је вазоконстриктор и изразито хипертензивно.
Пхисиологи оф Ендотхелиум
Све у свему, ендотелне ћелије формирају најдубље облоге крвних судова, што представља контактни елемент између крви и артеријског зида. Овај интерфејс, некада сматран само покривањем, тренутно се описује као прави динамичан и сложен орган. Међу најпознатијим супстанцама које излучује приближно 3 кг ендотела присутног у организму медија, присјећамо се:
- Азотни оксид: гас који се брзо ослобађа као одговор на различите вазодилаторне стимулансе и затим инактивира у року од неколико секунди, врши вазодилатационо дејство, дакле хипотензивно и инхибира производњу ЕТ-1
- Ендотелин (ЕТ-1): пептид са вазоконстрикторним дејством, дакле хипертензивним, који се јавља полако и траје од минута до сати. Чини се да његова синтеза повећава и количину азотног оксида, што смањује вазоконстрикцију изазвану ендотелином са ефектом балансирања
- Простациклин (ПГИ2): инхибирају агрегацију тромбоцита и делују као вазодилататори
Нормално постоји равнотежа између вазоконстриктивних и вазодилатационих фактора, али када се ендотелини синтетишу у прекомерним количинама, они доприносе наступу хипертензије и срчаних обољења.
Тренутно су познате три изоформе ендотелина :
Ендотелин-1 (ЕТ-1) је пептид од 21 аминокиселине: он је једини или у сваком случају главна изоформа синтетисана од стране ендотела, коју је први пут изоловао Ианагисава 1988; синтетизује се у мањој мери и глатким мишићима, цревима и надбубрежним жлездама, ау доброј количини и бубрезима и мозгом
ЕТ-2 и ЕТ-3 ендотелини су уместо пептида, увек састављени од 21 аминокиселина, синтетизованих на другим местима тела: ЕТ-2 је дистрибуиран много мање широко и присутан је пре свега у бубрезима и цревима; ЕТ-3 је концентрисан у мозгу, плућима, цревима и надбубрежним жлијездама
Синтеза ЕТ-1, схематски приказана на слици, је веома сложена: она почиње од великог молекула прекурсора, препроендотелина, који затим пролази кроз низ ензимских операција које га прво редукују до "гранде ендотелина" (велики ЕТ), а затим - дејством ендотелин- конвертујућег ензима (ЕЦЕ-1 или ендотелин конвертујућег ензима ) - на Ендотелин 1 (ЕТ-1).
Синтеза ендотелина-1 стимулисана је бројним факторима са вазоконстрикторним дејством, ослобођеним током трауме или инфламаторних стања
тромбин, ангиотензин ИИ, катехоламини, вазопресин, брадикинин, хипоксија, про-инфламаторни цитокини (интерлеукин-1, фактор туморске некрозе-α)
док га инхибира:
азотни оксид, натриуретски пептиди, хепарин, ПГЕ2, ПГИ2, висок стрес протока
funkcije
Поред снажних вазоконстрикторних својстава која су углавном усмјерена на коронарне, реналне и церебралне крвне судове, интензитет који је 10 пута већи од ангиотензин-ендотелина 1, такође делује:
- позитиван инотроп на срцу (повећава снагу контракције)
- стимулације ћелијске пролиферације, са митогеним дејством на глатке васкуларне мишићне ћелије
- модулатор активности симпатетичког система и система ренин ангиотензина
Клиничко значење
У физиолошким условима, концентрација ЕТ-1 у крви је прилично ниска, ау сваком случају нижа од оне која је способна да спроведе вазоконстрикторно деловање. Ендотелини стога играју водећу улогу у одржавању базалног васкуларног тонуса, дјелујући у синергији са другим факторима.
Поред повећања крвног притиска, ентотелин-1 има важну улогу у упалама и атерогенези. Заиста, масовно повећање плазме у ендотелину се јавља током озбиљних кардио-циркулаторних догађаја, као што су кардиогени шок, акутни инфаркт миокарда, велика операција и трансплантација јетре.
- Концентрација ЕТ у плазми је највиша у раним фазама акутног инфаркта миокарда и постепено се смањује у наредним сатима
- у случају компликованог акутног инфаркта миокарда, вредности ендотелина остају високе чак и неколико дана.
Као лабораторијски маркер, ниво ендотелина-1 се стога чини обрнуто пропорционалним времену преживљавања пацијента (што је више и трајније стање пацијента):
Нивои ендотелина-1 су високи чак иу присуству:
- пулмонарна хипертензија
- затајење срца
- затајење бубрега
- ренална исхемија
- цироза и асцитес
док у присуству артеријске хипертензије, експериментални подаци изгледају донекле у нескладу, тако да су нивои ендотелина опћенито преклапају с онима који су пронађени код нормотензивних пацијената. Уопштено, међутим, нивои ЕТ-1 су већи код хипертензивних пацијената са узнапредовалом болешћу, вероватно због васкуларних компликација повезаних са хипертензијом.
Ендотелин рецептори
Да би извршили своју активност, ендотелини интерагују са најмање два различита подтипа рецептора:
- ДР-А
- ХИПЕРТЕНЗИВНИ ЕФЕКАТ → вазоконстрикција, повећана снага контракције срца и концентрација алдостерона у крви, што доводи до задржавања натријума
- висок афинитет за ЕТ-1 и у мањој мери за ЕТ-2
- изражено углавном на нивоу васкуларног глатког мишића
- ЕТ-Б:
- Хипотензивни ефекат → стимулација ових рецептора - секундарна у односу на повећање производње азотног оксида - изазива вазодилацију са циљем модулирања (пригушења) вазоконстриктивних и митогених ефеката ендотелина
- једнак афинитет за три изоформе
- изражен углавном у ендотелијалним и глатким мишићним ћелијама
Такође је предложено постојање трећег типа рецептора
- ЕТ ц:
- ХИПОТЕНСИВЕ ЕФФЕЦТ
- висок афинитет за ЕТ-3
- изражен углавном на нивоу нервног система
Ендотхелини и антихипертензивни лекови
Појашњена, барем у ширем смислу, биолошка улога ендотелина, напори истраживача усмјерени на синтезу лијекова који могу блокирати њихово везивање за ЕТ-А рецептор, или смањење њихове синтезе блокирањем активности ензима ЕЦЕ- 1 ( ензим за конвертовање ендотелина ); у оба случаја, сврха лека је да поништи вазоконстриктор, а тиме и хипертензију, ефекат ендотелина, чиме се добијају лекови који су веома корисни у лечењу хипертензије иу превенцији њених компликација, посебно на нивоу бубрега.
Један лек који је недавно ушао у терапију је босентан, двоструки антагонист ЕТа и ЕТБ, који се узима орално и користи у лечењу плућне артеријске хипертензије. Други лекови, као што су амбрисентан и ситаксентан, делују као селективни антагонисти ЕТа рецептора.
