Генерал?
1999. године је откривено да вакцина може да доведе до смањења акумулације β-амилоида у трансгеним мишевима који су развили вишак прекурсора овог протеина, АПП, о чему је било речи у претходним поглављима.
До данас, циљ је да се идентификује варијанта антитела која су у стању да елиминишу акумулације амилоида који карактеришу Алцхајмерову болест, али са неколико нежељених ефеката.
Што се тиче терапијског аспекта, прави се разлика између активне и пасивне имунотерапије.
- Активна имунотерапија укључује стимулацију имуног система да добије одговор антитела усмерен против протеина Ап. Другим речима, то је вакцина за Алцхајмерову болест.
- Пасивна имунотерапија, као што је горе поменуто, састоји се од увођења већ конституисаних анти-амилоидних антитела, која имају за циљ спречавање формирања Ап плакова или повећање њихове елиминације.
Активна имунотерапија на животињским моделима
Показало се да третман трансгенских животињских модела прекомерном експресијом мутиране форме хуманог АПП протеина употребом Ап вакцине доводи до блокаде акумулације амилоида у мозговима ових животиња. На основу ових података, научна заједница почела је да третира мишеве који су прекомерно експримирали АПП у већим годинама, када су почели да се појављују први амилоидни депозити.
Ефикасност вакцине је откривена не само код животињских модела трансгених мишева, које су користиле различите истраживачке групе, већ и код других животињских врста. У ствари, многи сисари развијају губитак памћења док старе. Штавише, уочено је да овај губитак памћења није повезан са амилоидним протеинским депозитима. Стога развој стратегије за нову вакцину у Алцхајмеровој болести представља огромно и стално развијајуће подручје у области истраживања. Међутим, приступ који се у већини случајева наставља наставља се на активацију Б-ћелија (путем активне имунизације) и затим на производњу специфичних антитела (користећи пасивну имунизацију).
С обзиром на позитиван одговор експеримената на животињама, почело је и тестирање вакцина код пацијената који пате од Алцхајмерове болести. Вакцина, позната као АН1792, коришћена је на узорку од 60 пацијената, лечених са једном или више доза вакцине. Прва опсервација је налаз варијабилног одговора антитела, у којем неки од ових пацијената нису развили значајне резултате против антигена. Из тог разлога, усред клиничког испитивања, дошло је до додавања адјуванта, КС-21, да би се повећао одговор на вакцину. Важно је запамтити да у И-фази клиничког развоја нису нађени нежељени ефекти. Нажалост, током клиничког испитивања фазе ИИ, након развоја асептичне менингоенцефалопатије (упалне реакције централног нервног система на вакцину) у групи пацијената, испитивање је заустављено.
Упркос прекиду суђења за случајеве енцефалитиса током фазе ИИ клиничког испитивања, истраживачи су наставили да прате пацијенте, мерећи њихов одговор на антитела. Затим су спровели тестове за процену когнитивних функција и показали да су у години након развоја одговора антитела на вакцину, пацијенти показали мањи когнитивни пад од пацијената код којих није било присутне детектабилне количине антитела. Штавише, неки од ових пацијената, након почетног третмана који је тада био суспендован, показали су одређену стабилност у наредним годинама, што указује на то да се имунотерапијски приступ може наћи ипак користан, упркос наглашеним нежељеним реакцијама.
Пасивна имунотерапија
Важност пасивне имунотерапије се даје чињеницом да пасивна примена претходно формираних антитела може да уклони одговор Т-лимфоцита на активну вакцинацију (одговорну за штетне ефекте вакцине), уз одржавање важних биолошких активности повезаних са ефикасношћу на депозитима амилоид.
Због ниског одговора вакцине уочених у различитим клиничким испитивањима, и због почетка неколико нежељених ефеката зависних од Т-ћелија, многи научници су почели да процењују пасивне имунотерапијске третмане моноклоналним анти-амилоидним антителима.
Прве студије спроведене на животињским моделима за Алцхајмерову болест, од стране фармацеутске компаније Елан, показале су да се након интракранијалне примене анти-амилоидних антитела могу уочити промене у амилоидним акумулацијама и активацији микроглија (ћелије које заједно са неуронима чине нервни систем), довољно брзо. Примећено је, на пример, да су за недељу дана, када су примењена антитела, постојали региони мозга који су "очишћени" од амилоидних накупина и слободних антитела.
Потом је потврђена ефикасност пасивне имунотерапије код животиња са амилоидним депозитима, у којима је извршена системска примена антитела. Ове животиње су системски даване у старости од 18-22 месеца, што одговара старости 65-75 година код људи. Смањење компактних плакова је забележено за 90% у поређењу са контролним животињама, којима су давана контролна антитела.
Међутим, први извештај о овом експерименту показао је да пасивна имунотерапија може изазвати микро-меморију код животиња са амилоидним наслагама у каснијем животу. Међутим, чак и животиње које су показале овај негативан ефекат, међутим, касније су показале неке предности у погледу опоравка памћења.
Да би се отклонили штетни ефекти микро-меморије, антитела су модификована одговарајућим техникама ензимске дегликозилације. Тренутно је хуманизована верзија ових антитела у фази ИИ клиничког развоја (понезумаб).
Очигледно је да су проблеми везани за активну имунизацију подстакли неколико фармацеутских компанија да оријентишу своје клиничке студије користећи моноклонална антитела против β-амилоидног протеина. Међу овим антителима, до данас, најнапреднији је бапинеузимаб.
