општост
Разлог зашто се појединац оболио од Паркинсонове болести до сада није у потпуности разјашњен.
Извршени су бројни експерименти и на основу добијених резултата закључено је да су узроци ове патологије вишеструки.
Међу факторима који су укључени у развој Паркинсонове болести, аспекти везани за старење, генетику, животну средину и егзогене токсине, али и вирусе, ендогене факторе, оштећење ћелија, присуство великих количина гвожђа и коначно апоптоза (програмирана ћелијска смрт).
старење
Код Паркинсонове болести, биохемијски процес који је углавном одговоран за клиничке манифестације је редукција неуротрансмитера, допамина, који је од суштинског значаја за складно извођење покрета. Овај неуротрансмитер се нормално производи од стране пигментираних ћелија црне супстанце и чини се да је смањење производње допамина резултат масивне дегенерације нирал неурона. Међутим, показало се да у нормалном процесу старења постоји прогресивна дегенерација мезенцефалних неурона. Смисао је да са узлазном доби постоји физиолошка редукција нирал неурона (400.000 јединица при рођењу, 25% смањење у доби од око 60 у нормалним здравим појединцима).
Ови резултати су нам омогућили да поставимо хипотезу да Паркинсонова болест може бити узрокована убрзаним процесом старења. Још није јасно, међутим, како овај процес старења тако селективно погађа само пигментиране језгре трупа. Могуће је, дакле, да старост може да промени осетљивост допаминергичких неурона на друге факторе који су одговорни за болест, као што су егзогени акутни инсулти (повремени токсични, еколошки фактор, вирусни агенс) или ендогени, као што је катехоламинергички цитотоксични метаболизам ( користи такозване "катехоламине", који су адреналин, норадреналин и допамин), посебно штетни за неке неуронске популације, а не за друге који користе исти неуротрансмитер.
генетика
Уместо тога, испитивањем генетике, што се тиче Паркинсонове болести, очигледно постоји велики интерес за покушај да се сазна који је ген одговоран за већину случајева болести. Између 1969. и 1983. године студије су спровеле различите групе истраживача о паровима хомозиготних близанаца. Резултати овог независног истраживања показали су да генетски фактори играју слабу, ако не и веома важну улогу у узроцима Паркинсонове болести. На основу ових претходних студија, хипотеза о наследној патогенези је дуго била искључена. Последњих година, међутим, описане су неке генеалогије у којима се болест преноси на аутосомски начин.
Ексогено окружење и токсини
Такође је постављена хипотеза да излагање неким егзогеним агенсима може допринети развоју Паркинсонове болести. У ствари, неке студије спроведене 1980-их година су приметиле да су овисници о дрогама који су узимали синтетички хероин чији је ко-производ МПТП (1-метил-4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрахидропиридин), развили паркинсонски синдром који је показао лезије и анатомски и патолошки, на нивоу црне супстанце и који су добро реаговали на Л-допу. МПТП је неуротоксичан, али би сам по себи био безопасан. Када се једном уведе у организам, на нивоу централног нервног система, заробљавају га ћелије које, кроз активност моноаминске оксидазе типа Б (МАО-Б), метаболишу и доводе до производње активног јона, 1-метил-4-фенилпиридина или ОЈТ +. Једном произведен, овај јон се акумулира унутар допаминергичких неурона, користећи систем поновног преузимања допамина. Када се поново зароби, концентрише се на ниво митохондрија, где делује као селективни инхибитор респираторног комплекса И (НАДХ ЦоК1 редуктаза). Након ове инхибиције, долази до смањења производње АТП, а самим тим и до смањења ефикасности протонске пумпе На + / Ца ++. Након тога долази до повећања интрацелуларне концентрације Ца ++ јона, повећања оксидативног стреса због повећања дисперзије електрона у комплексу И и повећања производње супероксидног иона од стране митохондрија. Све то онда доводи до смрти ћелије.
Интересовање за ову врсту посматрања је веома важно јер поред тога што пружа могућност за производњу експерименталних модела Паркинсонове болести код животиња, познато је да многе супстанце које се користе у пољопривредном сектору, као што су на пример хербициди и пестициди као што су Паракуат или Циперкуат се састоји од супстанци са структуром сличном МПТП или МПП + иона.
У складу са овим запажањима, у ствари, епидемиолошки подаци су показали да они који користе те супстанце, али не и потрошачи производа који су третирани овим супстанцама, лакше се разболе од Паркинсонове болести.
Након ових запажања, настала је мисао да је узрок Паркинсонове болести директно повезан са акутном или хроничном изложеношћу супстанцама као што су МПТП или слично, које се налазе у храни, ваздуху и води. или у другим деловима околине око нас. Према овој линији размишљања, постоји еколошка хипотеза према којој, након различитих епидемиолошких истраживања проведених на здравим појединцима и појединцима погођеним Паркинсоновом болешћу, показало се да су Паркинсонци били више изложени супстанцама као што су хербициди или инсектициди, или су обављали пољопривредне активности, пили су воду за пиће или су већину свог живота провели у руралним подручјима у већем броју него здрави појединци, који се сматрају контролном групом. Међутим, недавне студије су показале да је једини стварни независни фактор ризика између појединаца у паркинсонији и здравих особа изложеност хербицидима и пестицидима.
Осим тога, међу присутним неуротоксинима, други су идентификовани као опасни, укључујући н-хексан и његове метаболите, супстанце које се обично налазе у лепковима, бојама и бензину . У ствари, паркинсонци који су били изложени угљоводоницима-растварачима показали су лошије клиничке карактеристике од појединаца који пате од Паркинсонове болести и који су можда водили бољи животни стил. Све је то резултирало лошијим одговором на фармаколошке третмане од стране пацијената погођених болешћу који су претходно били изложени угљоводоницима, и коначно резултат је био озбиљнија и мање управљива клиничка слика.
Важно је запамтити да токсини из околине, укључујући угљен моноксид, манган, карбонни дисулфид и цијанидни јони, могу бити одговорни за Паркинсонову болест. У овом случају, међутим, ови токсини имају глобус паллидус као циљни орган, а не црну супстанцу.
Чак је и глобус паллидус дио базалних ганглија, о чему ће бити ријечи у каснијим поглављима.
Вируси и инфективни агенси
Осим горе описаних токсина, није недостајала ни хипотеза о учешћу вируса као одговорних за Паркинсонову болест. У ствари, 1917. године, након смртоносне епидемије Вон Ецономо, пронађен је велики број случајева Паркинсонове болести. Међутим, након неоткривања вируса и његовог нестанка 1935. године, ова хипотеза се више није водила. До данас није доказано да инфективни агенс изазива Паркинсонову болест ни на људима ни на животињама.
Ендогени фактори
Уместо тога, више је интересовања дато хипотези ендогених фактора . Посебно се чини да важну улогу игра оксидативни стрес или једноставно "патологија слободних радикала".
Познато је да слободне радикале кисеоника карактерише неспарени електрон у такозваној спољашњој орбити. Радикали су високо нестабилне, реактивне и цитотоксичне формације. Наше тело производи слободне радикале кисеоника као резултат нормалних ћелијских активности, као што су: оксидативна фосфорилација, пурински базални катаболизам, промене изазване инфламаторним процесима, као и након катаболизма катехоламина, укључујући допамин.
Слободни радикали кисеоника укључују супероксидни анионски радикал, хидропероксил, хидроксил и синглетни кисеоник. Пероксидација ових радикала доводи до формирања водоник пероксида или водоник пероксида. Водоник пероксид је реактиван према органским супстанцама, али је у стању да ступа у интеракцију са прелазним металима (гвожђе и бакар) и тако генерише најреактивнији хидроксилни радикал. Након њиховог формирања, слободни радикали, због своје високе нестабилности, могу се везати за било који дио сваке биолошке молекуле. Ови молекули такође укључују ДНК, протеине и липидне мембране. Према томе, слободни радикали су такође у стању да мењају нуклеинске киселине, да учине структурне и функционалне протеине неактивним, и да погоршају пропусност и механизме пумпања и транспорта мембрана. Да би се отклонио проблем изазван слободним радикалима, у физиолошким условима, ћелије представљају бројне системе, ензимске и не ензимске, способне да ометају споредне ефекте слободних радикала. Међутим, када се промени равнотежа између механизама одбране и фактора који промовишу формирање слободних радикала, резултат је управо оксидативни стрес.
Једна од области која је најосетљивија на оксидативни стрес је централни нервни систем, због високе потрошње кисеоника и високог садржаја оксидабилних супстрата (полинезасићених масних киселина), металних јона (који повећавају радикалне реакције) и катехоламина. . Као што је описано у првом делу, неурони црне супстанце или супстанце су богати допамином. Такође треба додати да су антиоксидантне одбране мозга слабе; у ствари, постоји ниска концентрација глутатиона (који има антиоксидативна својства) и витамина Е, плус скоро да не постоји каталаза (ензим који припада класи оксидоредуктаза, укључен у детоксификацију ћелија из реактивних врста кисеоника) . Стога, ове токсичне лезије могу убрзати прогресивни губитак допаминергичких неурона на нивоу црнаца.
Упркос слици коју пружа теорија слободних радикала, постоје и други фактори који се сматрају узроцима Паркинсонове болести. То укључује оштећење ћелија, које се заснива на дисфункцији на нивоу митохондрија, посебно на нивоу респираторног комплекса И. Заиста, неке студије су показале да активност респираторног ланца у мозгу појединца са Паркинсон је показао 37% смањење комплексне И активности, остављајући комплексне ИИ, ИИИ и ИВ активности непромењене. Не само то, ова селективна редукција активности комплекса И изгледа да је ограничена на црну супстанцу, а посебно на парс цомпацта.
Такође је примећено да у црној супстанци паркинсонских јединки постоји велико присуство гвожђа . У физиолошким условима, неуромеланин се везује за ниграв гвожђе секвестрирањем, док код пацијената са Паркинсоновом болешћу, ниграв гвожђе не успева да га ухвати неуромеланин. Слободно гвожђе тако активира низ реакција, као што је Фентонова реакција одговорна за производњу високих нивоа водоник пероксида, од којих се, као што је претходно описано, формирају слободни радикали кисеоника.
Други важан феномен који се мора узети у обзир је феномен екситотоксичности . Ово је хипотеза према којој би ексцитаторне аминокиселине које се ослобађају у прекомерним количинама биле у стању да изазову неуродегенерацију. Механизам одговоран за неуротоксичну активност би био последица везивања ексцитаторних амино киселина углавном за јонотропне рецепторе типа НМДА. Интеракција између супстрата и рецептора стимулише сам рецептор, што доводи до прилива иона Ца2 + унутар ћелије. Затим се ови Ца2 + јони акумулирају у растворљивој фракцији цитоплазме, што доводи до активације метаболичких процеса зависних од калцијума.
apoptoza
Последње, али не и најмање важно, феномен апоптозе или програмиране ћелијске смрти је такође међу могућим узроцима Паркинсонове болести. Апоптоза је процес, генетски програмиран, па самим тим и физиолошки. У ствари, ћелије - засноване на сигналима који долазе из околине - могу да контролишу апоптотске процесе. Излагање неурона одређеним егзогеним или ендогеним медијаторима, према томе, може да утиче на ћелијску контролу апоптозе, изазивајући његову активацију и тиме изазивајући смрт неурона. Недавно је постављена хипотеза да допамин и / или његови метаболити могу играти улогу у патогенези Паркинсонове болести, јер се чини да су у стању да индукују неадекватну активацију програмиране ћелијске смрти.
