генетске болести

Фабри дисеасе

општост

Фабрина болест је ретка наслеђена генетска болест узрокована мутацијом ГЛА гена.

Слика: структура алфа-галактозидазе А.

ГЛА ген се налази на Кс хромозому и кодира ензим који се зове алфа-галактозидаза А. Овај ензим има основну улогу у процесу разбијања липида, познатог као глоботризосилцерамид.

Код особа са Фабријевом болешћу, ензим алфа-галактозидаза А слабо ради; сходно томе. молекуле глоботризосилцерамида имају тенденцију да се абнормално акумулирају унутар неких интрацелуларних органела - лизосома - са тешким патњама за укључене ћелије.

Фабријина болест је одговорна за клиничке манифестације код неуролошких, дерматолошких, окуларних, гастроинтестиналних, цереброваскуларних, реналних и срчаних нивоа.

Да би се дијагностиковао Фабријев синдром са апсолутном сигурношћу, неопходан је одговарајући генетски тест.

Тренутно не постоје терапије које су способне да специфично излече Фабријев синдром, већ само третмане симптоматске природе (тј. Усмерене на ублажавање симптома).

Међу овим симптоматским третманима, најважнија је терапија замене ензима, која укључује давање аналога, створеног у лабораторији, ензима алфа-галактозидазе А.

Шта је Фабријева болест?

Фабријева болест је наследна генетска болест која настаје акумулацијом, у зиду крвних судова, у ткивима и органима одређеног типа липида, названог глоботризосилцерамид .

Фабријева болест је сфинголипидоза и део је хетерогене групе такозваних лизосомалних болести складиштења .

Значај сфинголипидозе и болести лизосомалног складиштења

Укратко, лизосомалне болести складиштења су група од око 50 ретких наслеђених болести, које имају заједничко неисправно функционисање одређене категорије интрацелуларних органела: лизосоми . Овај квар зависи од недостатка ензима и доводи до абнормалне акумулације, у самим лизосомима, липида или гликопротеина, са последичним губитком ћелијске функције.

Претварајући се тада у сфинголипидозу, то су посебне болести складиштења лизосома, које карактерише штетна акумулација, у оквиру лизосома, неких специфичних сфинголипида .

Сфинголипид је липид, чија молекуларна формација укључује молекул сфингозина .

Који је задатак лизосома?

Лизосоми су мале везикуле, типично присутне унутар еукариотских ћелија, које имају задатак да разграђују и разграђују стране молекуле, макромолекуле или супстанце које више нису корисне за ћелију.

Лизосоми се могу дефинисати као дигестивни систем еукариотске ћелије.

Друга имена Фабријеве болести

Фабријева болест је позната по неколико других имена:

  • Болест Андерсон-Фабри ;
  • Диффусе ангиокератома ;
  • Недостатак алфа-галактозидазе А.

uzroci

Предуслов: хумани хромозомални комплет укључује два полна хромозома: Кс хромозом и И хромозом .

Двије посебне комбинације Кс и И одређују спол појединца: комбинација КСКС, која карактерише женски спол, и комбинацију КСИ, која разликује мушки спол .

Фабри болест се јавља услед мутација у ГЛА гену, лоцираних на сполном хромозому Кс.

Под нормалним условима (стога у одсуству мутација), овај ген кодира (тј. Производи) лизосомални ензим, назван алфа-галактозидаза А, који има основну улогу у разбијању горе поменутог глоботризосилцерамида, сфинголипида, у једноставнију компоненту.

Међутим, код људи са Фабријевом болешћу, мутирани ГЛА ген производи мање алфа-галактозидазе А него што је неопходно и то укључује прогресивно накупљање интактних (тј. Не разломљених) глоботризосилцерамидних молекула, унутар лизосома, са посљедичним оштећењем и патњом укључене ћелије.

Другим речима, док код људи са здравим ГЛА видимо исправну разградњу глоботризосилцерамида унутар лизосома, код људи са мутираним ГЛА исти процес разградње је недовољан да задовољи потребе ћелије, због чега, због тога, болестан је.

Који органи и ткива су највише погођени ГЛА мутацијама

Код особа са Фабријевом болешћу, ћелије људског тела које су највише погођене ГЛА мутацијама су:

  • Ћелије које чине зид крвних судова,
  • Ћелије бубрега,
  • Ћелије срца е
  • Ћелије нервног система (неурони).

Ова информација је важна за разумевање разлога за симптоматологију која карактерише Фабријеву болест.

наслеђе

Фабријева болест је пример рецесивног наслеђеног Кс-везаног обољења, као и хемофилија .

Посебност рецесивних насљедних болести повезаних са Кс хромозомом је да, да би се они манифестовали са озбиљним симптомима, сви Кс хромозоми сваке ћелије морају имати исти мутирани ген. Ово има неколико импликација:

  • Жене са само једним Кс хромозомом које показују генетску мутацију су углавном у савршеном здрављу (осим у ретким случајевима), али носиоци наследне болести.

    Код ових појединаца - који се називају "здравим носиоцима" - укупан или готово потпуни недостатак симптоматологије је посљедица чињенице да здрави Кс кромосом компензира аномално понашање мутираног Кс кромосома.

  • Мушкарци који су рођени из заједнице здравог мушкарца и здравог носиоца имају 50% шансе да буду болесни. Ови субјекти, у ствари, наслеђују Кс хромозом од мајке и овај хромозом може бити или мутирани или здрав.

    Код мушкараца, описани феномен кромосомске компензације не постоји за здраве носаче, јер је Кс хромозом само један.

  • Једине болесне жене су жене са оба мутирана Кс хромозома. У тим ситуацијама, заправо, нема хромозомске компензације и ситуација је упоредива са оном код човека са његовим Кс хромозомом који представља генетску мутацију.

    Треба нагласити да је присуство два мутирана Кс хромозома код жене права реткост, јер захтева невероватну везу између болесног мушкарца и здраве жене носитељице.

  • У светлу онога што је речено у претходним тачкама о хромозомској компензацији и невероватности уједињења болесног човека и здравог носиоца, рецесивне наследне болести повезане са Кс хромозомом су много лакше уочљиве код мушких субјеката.

Фабријева болест поштује, скоро у потпуности, сваку од горе наведених тачака: једино неслагање - ако то желимо назвати - односи се на здраве носаче, који чешће показују незанемариву симптоматологију у поређењу са оним што се дешава код других насљедних болести исте тип.

епидемиологија

Фабријева болест је једна од најчешћих болести лизосомалног складиштења.

Ако, због своје учесталости у мушкој популацији, постоји прилично поуздана процјена (1 случај на сваких 40, 000-60, 000 новорођенчади), због његове учесталости у женској популацији постоји врло мало поузданих података.

Према неким истраживањима која се односе на дифузију у различитим светским расама, чини се да Фабријева болест погађа све етничке групе у свету, са благом склоношћу белој раси.

Симптоми и компликације

Са симптоматолошке тачке гледишта, Фабријева болест се јавља у раном детињству, са веома благим манифестацијама које је тешко ухватити, понекад чак и код искусног ока.

Током година, проблеми постају очигледнији, а погођени људи више пате; у овој фази, чак је и идентификација болести од стране лекара једноставнија.

Типични симптоми и знакови Фабријеве болести су:

  • Болови у екстремитетима удова (руке и ноге) и гастроинтестинални бол .

    Такође познат као ацропарестесиа, бол у екстремитетима екстремитета изгледа да је повезан са оштећењем неких периферних нерава. Гастроинтестинални бол, с друге стране, изгледа да произлази из неисправности крвних судова који снабдевају органе гастроинтестиналног тракта;

  • Тамне мрље на кожи . Ове мрље се појављују у кластерима и називају се ангиокератоми ;
  • Анхидроза, која је неспособност да се излучује зној, или хипохидроза, што је абнормално смањење знојења;
  • Затамњеност рожнице . Такође познат као рожњача вертикала, непрозирност рожнице која разликује Фабријеву болест не угрожава визуелне способности пацијента;
  • Проблеми са слухом . Међу њима су тинитус и одређени степен глувоће;
  • Вртоглавица ;
  • Наусеа ;
  • Осјећај поновног умора ;
  • Пролив .

Слика: ангиокератома код пацијента са Фабријевим синдромом.

Компликације Фабријеве болести

У узнапредовалом стадијуму, Фабријева болест има тенденцију да укључи важне анатомске органе и структуре, као што су бубрези, срчани и церебрални крвни судови, узрокујући им оштећење и нарушавајући њихову функцију.

Главне посљедице захваћености бубрега, срца и церебралних крвних судова, Фабријевом болешћу, су:

  • Болести срца, као што су инфаркт миокарда, срчане аритмије, валвулопатије, рестриктивна кардиомиопатија, срчана инсуфицијенција итд. Они су резултат масовне акумулације глоботризосилцерамида у ћелијама срца и често доводе до смрти.
  • Поремећај бубрега . Слично као код болести срца, она потиче од масивног накупљања глоботризосилцерамида у ћелијама бубрега и представља важан узрок смрти.
  • Предиспозиција за епизоде тромбозе, можданог удара, пролазних исхемијских напада, итд.

Комплетна колекција свих симптома, знакова и компликација Фабријеве болести

Неуролошке манифестације
  • Ацропарестесиа;
  • астенија;
  • Нетолеранција на топлоту, хладноћу и вежбање;
  • Губитак слуха и ушни тинитус.

Дерматолошке манифестације

  • ангиокератомас;
  • Смањено знојење (хипохидроза) или одсуство знојења (анхидроза).

Гастроинтестиналне манифестације

  • Постпрандијални бол, абдоминални грчеви, мучнина и дијареја;
  • Гастроинтестинални дистрес.

Очна манифестација

  • Цорнеа вертициллата;
  • Лезије коњунктивалних и ретиналних крвних судова, и лећасто нејасноће.

Цереброваскуларне манифестације

  • тромбоза;
  • Пролазни исхемијски напади;
  • хемипареза присутна;
  • Вертиго / осјећај нестабилности;
  • Мождани удар.

Кардијалне манифестације

  • Хипертрофија леве коморе;
  • Грешке у вођењу;
  • аритмије;
  • Атријална хипертензија;
  • коронарна болест срца;
  • Ангина пецторис;
  • Валвулопатије (посебно митрална инсуфицијенција);
  • диспнеја;
  • Инфаркт миокарда.

Реналне манифестације

  • Протеинурија и изостенурија;
  • Промене у тубуларној реапсорпцији, секрецији и екскрецији;
  • Повећана уреа у крви;
  • Поремећај бубрега.

дијагноза

Фабријева болест је тешко стање за дијагнозу, нарочито у првој деценији живота пацијента.

Генерално, да би се формулисала исправна дијагноза Фабријеве болести, основна су следећа: детаљан физички преглед, пажљива историја, проучавање породичне историје пацијента, ензимски тест за мерење активности алфа-галактозидазе А у леукоцити и генетски тест.

Потоњи је дијагностички тест који елиминише сваку сумњу, у случају било какве сумње, и која омогућава да се утврде прецизне конотације мутације против ГЛА гена.

терапија

Третман Фабри-јеве болести састоји се од супституционе ензимске терапије, која укључује давање пацијенту реплике, створене у лабораторији, оригиналног недостајућег ензима, односно алфа-галактозидазе А.

Према томе, сврха терапије за замену ензима је да се пацијентима обезбеди нешто што је у стању да опонаша функције нормалног, физиолошког ензима.

Ензимска надомјесна терапија, проучена за Фабријеву болест, не дозвољава лијечење потоњег - нажалост, ГЛА мутација остаје током цијелог живота - али допушта ублажавање читаве симптоматологије (посебно боли) уз добро резултати. За више информација погледајте лекове:

  • Фабразиме
  • Реплагал
  • Галафолд

Други третмани

Веома је уобичајено да, поред терапије за замену ензима, лекари прописују:

  • Примена лекова против болова;
  • Узимање лекова против гастроинтестиналних проблема;
  • Примена лекова за разређивање крви и лекова за регулацију срчаног ритма;
  • Фармаколошки третман против хипертензије;
  • Дијализа.

У присуству тешке бубрежне инсуфицијенције, могу постојати основе за примену трансплантације бубрега .

прогноза

За мушкарце са Фабријевим синдромом, просечан животни век је 58, 2 године, у поређењу са 74, 7 година за здраве мушкарце.

За жене са Фабријевим синдромом, међутим, просечан животни век је 75, 4 године у поређењу са 80 година за здраве жене.

Као што се види из ових нумеричких података, код жена је болест мање озбиљна него код мушкараца.

Међу људима са Фабријевим синдромом, срчане болести су водећи узрок смрти.